La preocupación de Lewontin sobre la elevada variación
Pero, paradójicamente, esta amplia variación genética preocupó a Lewontin desde que la encontró inicialmente. Para entender su angustia, debemos pensar con cuidado: si hay selección, se va eliminado la variación genética porque la variación es una tipo de “combustible” para el cambio evolutivo, conforme se va “utilizando”, se va reduciendo. Para mantener altos valores de variación genética, Dobzhansky había propuesto un tipo particular de selección: la selección balanceadora, donde los heterócigos tienen la ventaja. Para entenderla, lo más fácil es referirnos al famoso caso de la anemia falciforme: a las personas homócigas para la hemoglobina común les da malaria, y en muchos casos no sobrevienen a la edad reproductiva (o sea su “adecuación” --fitness en inglés-- es baja), pero a los homócigos para la hemoglobina de la anemia falciforme viven anémicos porque las células defectuosas no cumplen sus ciclos de vida y una gran proporción de la gente que la padece se muere antes de llegar a la edad adulta. Sin embargo, los heterócigos viven muy bien, no les da ni malaria ni anemia.
Pero desde su artículo original, Lewontin y Hubby (Genetics 54: 595-609) se dieron cuenta que para mantener esto niveles de variación genética, el “costo” o carga genética de acuerdo a los modelos clásicos de selección serían impresionantes, como ya antes había descrito el mismo Haldane. Para darnos una idea, con estos modelos se estima que para tan sólo mantener polimórfico al locus de la anemia falciforme, se debería de morir por malaria o por anemia algo así como el 10% de la población. Por ejemplo, con sólo 10 o más loci similares mantenidos por selección balanceadora con ventaja del heterócigo, se perderían (eliminarían) todos los individuos (100%) de la población. Según cálculos como los que hicieron Lewontin y Hubby, si hubiera unos mil loci polimórficos en una población (lo que se desprende de las estimaciones originales de su estudio), se tendrían que morir algo así como 25 mil hijos para que sobreviviera solo uno, aún con muy pequeñas diferencias en la adecuación (o sea, considerando una ventaja del heterócigo sobre los dos homócigos en algo así como 2%).
Para resolver la paradoja de Lewontin hay dos opciones. Una es que, gracias al ligamiento entre los genes, el costo no sea tan alto: un individuo heterócigo para un gen, podría ser también heterócigo para muchos otros genes ligados, y así el costo total (los individuos que son eliminados por selección natural) se reduciría al costo de mantener un solo polimorfismo por selección balanceadora (o ventaja del heterócigo, como es el caso de la anemia falciforme visto arriba). De hecho, para toda una región amplia del genoma, en los casos donde haya fuerte selección balanceadora, se puede mantener el ligamiento, gracias a inversiones cromosómicas que evitan la recombinación y hacen que se herede todo el juego de genes como un “paquete” sin cambios, cosa que Dobzhansky y colaboradores habían visto en sus estudios con drosofila.
La otra opción era “aterradora” para Lewontin y Dobhznasky y para la mayoría de los biólogos evolutivos de esa época: que toda (o mucha) esa variación molecular recientemente descrita fuera irrelevante para la evolución, que fuera “neutra”, como explicaremos en un momento.
Lewontin pone manos a la obra para resolver sus preocupaciones
Así, Lewontin se dio a dos tareas. Por un lado, se puso a desarrollar índices que describieran de manera cuantitativa y comparativa qué tan ligados están los genes. Estos índices se pueden estimar de los datos experimentales obtenidos de estudios con isoenzimas y con otros métodos moleculares; y se pueden comparar con lo que se espera que suceda en análisis matemáticos y en simulaciones en computadoras. Esta medida es la D, que Lewontin describió desde 1960 (Lewontin y Kojima, Evolution 14: 458-472.), que luego hace más sofisticada en otro artículo de 1964 (Lewontin, 1964, Genetics 49: 49-67). Esta medida, D, indica qué tanto desequilibro de ligamiento hay entre los genes y va de 0, si segregan independientemente (por ejemplo que están en cromosomas diferentes), a 1 en el caso de la D´ (que es una D estandarizada para facilitar su comparación), si siempre están juntos ciertos alelos (y que en teoría, se deberían encontrar muy cerca en los cromosomas).
La otra tarea en la que se embarcó Lewontin fue la de analizar, de manera teórica --con estudios matemáticos y con simulaciones en computadoras pioneras-- si era posible que se formaran esos “juegos” de alelos “óptimos” de diferentes genes bajo selección balanceadora. Concluyó que sí, que en ciertas condiciones podrían llegar a formase genomas “cristalizados”, con cromosomas complementarios con diferentes alelos, de tal forma que, si se forma un individuo con estos cromosomas complementarios, automáticamente es heterócigo para muchos genes y así tiene una alta adecuación (funciona muy bien). De esta forma la selección no necesitaba eliminar a tantos individuos para mantener el polimorfismo (Franklin y Lewontin, 1970, Genetics 65:707-734).
La paradoja de Lewontin ¿Selección balanceador o Teoría Neutra?
Pero existe otra posibilidad más para explicar este polimorfismo, la posibilidad que tanto preocupaba a Lewontin y a Dobzhansky, tal como mencionamos arriba. Esta posibilidad fue formalizada en 1968 por Motoo Kimura (1924-1994) en una publicación de Nature (217 (5129): 624–626) y se conoce como la Teoría Neutra. La idea, en pocas palabras, es que la gran diversidad genética que detectamos en la mayor parte de las poblaciones naturales no es mantenida por selección balanceadora, sino que es el resultado de la mutación --que produce la nueva variación--, y el tiempo que le lleva a la deriva génica para que se fije o se pierda esta variación genética.
Estas dos posibilidades para resolver lo que vamos a llamar “la paradoja de Lewontin” —que si bien hay mucha variación genética, es posible que no sea mantenida por selección balanceadora (junto con el ligamiento), sino que se deba y se mantenga por puros procesos aleatorios— le preocupó tanto, que pocos años después, en 1974, publicó su obra magna The Genetic Basis of Evolutionary Change (Columbia UP, NY isbn 978-0231083188) para tratar de entenderla y explorarla. Ese libro es un excelente resumen tanto de lo que se sabía y esperaba del comportamiento de la variación genética según la teoría de la genética de poblaciones, como una revisión de todos los datos existentes sobre ella en esa época.
Además, en este libro Lewontin critica las ideas de Kimura de diferentes formas, pero principalmente considerando que según los modelos neutros básicos, muchas de las poblaciones naturales debían presentar nula (o muy poca) variación genética, o sea, H, la proporción de individuos heterócigos en una población para un gen, debería ser cercana a cero; mientras que otras poblaciones deberían de tener niveles de variación genética cercanos al máximo H= 1, donde cada alelo analizado es diferente, y en otras poblaciones deberíamos encontrar todo tipo de valores intermedios en la H. Estos patrones se ha demostrado que no suceden: casi todas la poblaciones tienen variación en un intervalo relativamente pequeño, con H entre 0.03 y 0.15.
Lewontin concluye que para resolver la paradoja (o sea, decidir si es selección o procesos neutros) faltaría tanto teoría como datos empíricos, y en particular, conocer la variación genética no por medio de isoenzimas --que son proteínas y no revelan toda la variación-- sino estudiando directamente las secuencias de ADN.
A partir de estas ideas sus alumnos, en particular Martin Kreitman, se abocaron en conocer los niveles reales de variación en el genoma y la fuerzas que la mantenían, pero esto tomó muchos años, ya que no se habían desarrollado las técnicas que actualmente se utilizan para amplificar y secuenciar el ADN.
Lewontin: un revolucionario en la genética de poblaciones
Las herramientas que concibió y desarrolló Lewontin desencadenaron dos revoluciones científicas en la genética de poblaciones. Primero motivaron a que se hicieran miles de estudios con isoenzimas en todo tipo de organismos, permitiendo por primera vez a cualquier biólogo estudiar la genética de poblaciones de su organismo favorito, desde bacterias hasta al humano. Y posteriormente, dieron origen a los primeros estudios de genética de poblaciones con secuencias de ADN, que han florecido en la actual genómica de poblaciones, estudios que utilizan como una herramienta fundamental la estimación de la D que propuso Lewontin, junto con pruebas de selección que él también desarrolló.
Actualmente sabemos que los genomas son muy complejos, más que lo que Lewontin o Kimura se imaginaron. Y ya sabemos que genomas representan complicados mosaicos evolutivos que incluyen tanto claras señales de selección direccional y adaptación —regiones donde se ha perdido la variación genética —, como regiones con altos niveles de variación genética, dominadas por la selección balanceadora —como es el famoso sistema MHC (iniciales en inglés del Major Histocompatibility Complex) en animales— y, al mismo tiempo, hay grandes regiones del genoma (la mayor parte) regidas por la teoría neutra.
Como conclusión, podemos decir una vez más que la realidad biológica nos demuestra que la vida es (muy) complicada, y no es de ninguna forma tan sencilla y emocionante como hubieran querido Lewontin y su maestro Dobzanskhy —o sea, evolutivamente dominada por la selección balanceadora— ni tan simple (pero aburrida) como se la imaginaban Kimura o Muller –evolutivamente dominada por la mutación y deriva-- sino mucho más rica y compleja.
