El estudio de la selección natural ha revolucionado la biología desde que el mecanismo fue propuesto por Darwin hace ya más de 160 años. Después de que se conformó e institucionalizó, la teoría de Darwin ayudó a preguntarnos muchas cosas que por largo tiempo los biólogos habíamos tratado de resolver. Sin duda, la selección natural —ese fenómeno que Darwin consideró tan importante y cuya explicación se ha llevado a extremos adaptacionistas (Gould y Lewontin 1979)—ha sido elusiva y al mismo tiempo el centro de una discusión sobre la importancia relativa entre la selección y la deriva genética a nivel molecular (Kimura, 1968; Ohta, 1973; Lewontin, 1975). También por muchos años se ha discutido cómo diferentes formas de selección favorecen la existencia de variación genética (Dobzhansky, 1937; Gillespie, 2015; Cutter, 2019). Estas controversias le han dado vida a un concepto de selección natural que se ha ido modificando y clarificando de manera muy relevante.

La prueba original de selección de Richard Lewontin y Jesse Krakauer

Le debemos a Lewontin y a Krakauer (L-K) la primera interpretación de la selección en las poblaciones a escala molecular. En 1973 publicaron los resultados de un estudio en el que pusieron a prueba la hipótesis de neutralidad de polimorfismos moleculares en poblaciones humanas para dos genes o loci diferentes. El primer gen que utilizaron fue el que codifica para un tipo de sangre y lo denominaron Duffy (actualmente se ha renombrado como ACKR1). El segundo gen fue el tipo de sangre Rh. En estudios previos de ambos genes, utilizando métodos de bioquímica, se descubrieron varios alelos, y lo que hicieron L-K fue proponer un método en el que se prueba la hipótesis que permite analizar cuánto cambian las frecuencias de las variantes (heterogeneidad) en cada gen y entre diferentes poblaciones de personas poniendo a prueba si los resultados eran significativos estadísticamente. Sus resultados sugirieron en ambos casos una desviación de la neutralidad. 

En otras palabras, había mayores diferencias entre las frecuencias de los alelos de cada gen de lo que se esperaría por puro azar. Por esta razón, la deriva génica no podía explicar su divergencia. Además, aclararon que si no era por la deriva génica, las diferencias se debían a la selección natural, lo que implica que las poblaciones se van adaptando a las condiciones particulares de donde viven. 

Esta visión de L-K se ha extendido en la actualidad para comparar diferentes regiones genómicas, en las que se buscan las regiones cuyos niveles de variación genética serían evidencia de la acción de la selección en esa región genómica


El “mosaico genómico”

La simple pero creativa prueba de L-K se ha sofisticado para incorporar otros factores que pueden confundir el resultado, como es el caso de la interacción entre la selección y la recombinación (Cutter, 2019), que redondean una visión del genoma que debemos a L-K y que se ha llamado el “mosaico genómico” porque diferentes regiones del genoma están sujetas a distintos mecanismos evolutivos. Así, por ejemplo, en algunos lugares la selección es el proceso más importante y habrá una menor influencia de la recombinación y de la deriva genética, mientras que en otras regiones del genoma la deriva génica será el más importante. Estas diferentes causas se reflejan en patrones actuales de diversidad genética a lo largo del genoma. Esta nueva concepción del genoma nos ha ayudado a entender qué tanto los orígenes de diferentes regiones del genoma siguen procesos distintos, como las tasas de cambio de los nucleótidos que lo forman, lo que genera una visión ecléctica de la evolución genómica sin estar adscrita a una concepción homogénea puramente seleccionista o neutralista.

Esta visión en mosaico del genoma nos ha ayudado a distinguir que entre los procesos que suceden en las poblaciones hay unos que tienen un efecto global en el genoma y otros que tienen efectos únicamente locales. De los procesos globales podemos enumerar la estructura poblacional, el apareamiento no-aleatorio y la deriva genética. Por otro lado, la recombinación y la selección natural son los procesos que tienen efectos localizados. Está claro que los casos en los que la recombinación no tiene una consecuencia genética —como cuando hay largas regiones de los cromosomas homocigotas— no están sujetos a la interacción entre la recombinación y la selección. Aún así, al estudiar la mayoría de las especies que tienen un sistema de reproducción abierto se deben evaluar la selección y la recombinación de manera simultánea, sobre todo si tienen un impacto local en el genoma, como lo propusieron L-K.

Fundamentos de la prueba de neutralidad de Lewontin y Krakauer (L-K)


1. Las variantes moleculares se pueden explicar por selección natural (hipótesis seleccionista) o por deriva genética, donde la mutación y el tamaño efectivo de la población explican la frecuencia de las variantes.

2. Lo que L-K propusieron fue estudiar la divergencia (el número de diferencias de aminoácidos o nucleótidos) entre grupos diferentes de individuos bajo el supuesto de que las regiones del genoma bajo selección tendrían una mayor divergencia que las regiones que no están sujetas a selección.

3. Esta visión sugiere que existen regiones del genoma que estarán sujetas a selección con diversas intensidades y otras que no, lo que genera un mosaico adaptativo del genoma.

Deriva genética: mecanismo que cambia las frecuencias de las variantes genéticas como consecuencia del tamaño de la población.
Estructura poblacional: resultado de la divergencia entre dos poblaciones que afecta todo el genoma.
Apareamiento no aleatorio: mecanismo en donde la reproducción ocurre entre individuos iguales genotípica o fenotípicamente y que afecta todo el genoma.
Selección balanceadora: aquella que favorece los genotipos con dos variantes, es decir que son heterocigotos.
Selección positiva: aquella que favorece a los individuos con una variante mejor adaptada.
Selección negativa: aquella que favorece a los individuos con una variante menos adaptada.

El espectro de frecuencia de los sitios (Site frequency Spectrum) es la distribución de las frecuencias alélicas de un conjunto determinado de loci en una población

La demografía histórica

En A primer of molecular population genetics, Cutter (2019) explica que los efectos de los procesos globales y locales en el genoma se pueden confundir, por lo tanto, es necesario incluir análisis demográficos históricos que describan cómo han cambiado los tamaños de las poblaciones de las especies estudiadas en el pasado. De esta manera, añade, se pueden separar los procesos globales de los locales y detectar las regiones que han estado sujetas a diferentes tipos de selección (ya sea balanceadora, positiva o negativa). Esta corrección, dice, elimina los efectos de la deriva genética y de la estructura poblacional que sesgan las estimaciones de selección natural. Cuando se puede llevar a cabo, en función de los recursos genómicos existentes en las distintas especies, también se puede corregir por la heterogeneidad de las tasas de mutación a lo largo del genoma, como se ha hecho en Drosophila, por ejemplo. 

Nuevos enfoques metodológicos para estudiar la selección genómica.

Se pueden llevar a cabo pruebas con mucha precisión usando varios algoritmos basados en las diferencias en las frecuencias alélicas tipo L-K, los tamaños de las regiones homocigotas que consideran la recombinación, y la forma de la distribución del llamado Site Frequency Spectrum (Espectro de Frecuencia de los Sitios, SFS por sus siglas en inglés, Rees et al., 2020). De manera excepcional, se pueden detectar las regiones del genoma en las que ha habido selección en las últimas 100 generaciones, buscando un número de variantes únicas (singletons en inglés) en los vecindarios de los genes sujetos a selección. Estos análisis han permitido, por ejemplo, entender la fuerza de la selección en humanos en los últimos 2000 años (Fan et al. 2016).

Enfoques tipo L-K para entender la especiación

Es obvio en este punto que se puede abordar el proceso de especiación usando este enfoque de mosaico, debido a que por una parte esperamos que las especies difieran en la mayoría de su genoma por un proceso de divergencia por procesos neutrales (i.e., por deriva y mutación), y por otra parte esperamos que existan regiones más relacionadas con el aislamiento reproductivo, donde la divergencia sea más intensa y esté moldeada por la selección natural. Estos enfoques se han utilizado en grupos donde recientemente se ha estudiado la especiación en detalle, como en especies de peces de agua dulce del género Xiphophorus en México (Schumer et al. 2018) y en especies de homíninos o en especies del género Thuja de gimnospermas (Li et al., 2021).

Conclusiones

El enfoque L-K inició la comprensión moderna de que el genoma es un mosaico de tasas evolutivas y ancestrías. Este enfoque nos ha ayudado a describir con mucho detalle la intensidad de selección natural y áreas geográficas donde operan los diferentes tipos de selección, ya sea balanceadora, positiva o negativa. Por último, los conceptos del genoma en mosaico y la divergencia están ayudando a entender las causas y regiones genéticas involucradas en el surgimiento de nuevas especies.

Daniel Piñero. Es investigador del Instituto de Ecología de la UNAM. Dirige proyectos sobre genética y genómica de poblaciones de distintas especies, en particular de filogeografía y estructura genética en especies mexicanas.

Para saber más

• Cutter, A.D. (2019). A primer of molecular population genetics. Oxford University Press. 272 pp.
• Dobzhansky, Th. (1937). Genetics and the Origin of Species. Columbia Univ. Press. 2nd Ed., 1941; 3rd Ed., 1951.
• Fan S., M.E. Hansen, Y. Lo, y S.A. Tishkoff. (2016). Going global by adapting local: A review of recent human adaptation. Science 354 (6308): 54-59. DOI: 10.1126/science.aaf5098
• Gillespie, J.H. (2004). Population genetics: a concise guide. John Hopkins University Press.
• Gould, S.J. y R.C. Lewontin. (1979). The Spandrels of San Marco and the Panglossian Paradigm: A Critique of the Adaptationist Programme.Proceedings of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences 205: 581-598.
• Kimura, M. (1968). Evolutionary Rate at the Molecular Level. Nature 217: 624-626. https://doi.org/10.1038/217624a0

• Lewontin, R. C., y J. Krakauer. (1973). Distribution of gene frequency as a test of the theory of the selective neutrality of polymorphisms. Genetics 74:175–195. https://doi.org/10.1093/genetics/74.1.175
• Li, J., Y. Zhang, M. Ruhsam, R.I. Milne, Y. Wang, D. Wu, S. Jia, T. Tao y K. Mao. (2022). Seeing through the hedge: Phylogenomics of Thuja (Cupressaceae) reveals prominent incomplete lineage sorting and ancient introgression for Tertiary relict flora. Cladistics 38: 187-203.
• Ohta, T. (1973). Slightly Deleterious Mutant Substitutions in Evolution. Nature 246: 96-98. https://doi.org/10.1038/246096a0
• Rees, J.S., S. Castellano y A.A. Andrés. (2020). The genomics of human adaptation. Trends in Genetics 36: 415-426. https://doi.org/10.1016/j.tig.2020.03.006
• Schumer, M., C. Xu, D.L. Powell, A. Durvasula, L. Skov, C. Holland, J.C. Blazier, S. Sankararaman, P. Andolfatto, G.G. Rosenthal y M. Przeworski. (2018). Natural selection interacts with recombination to shape the evolution of hybrid genomes. Science 360: 656-660.
https://doi.org/10.1126/science.aar3684
• Sankararaman, P. Andolfatto, G.G. Rosenthal y M. Przeworski. (2018). Natural selection interacts with recombination to shape the evolution of hybrid genomes. Science 360: 656-660.
https://doi.org/10.1126/science.aar3684